创新药凛冬之下，这个细分龙头却逆势破局，有望起飞

9月27日，再鼎医药和抗体偶联药物(ADC)的头部玩家、美国Seagen公司共同宣布，再鼎医药获得Seagen的ADC药物TIVDAK(tisotumabvedotin-tftv)在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发和商业化权利。

TIVDAK由Seagen和Genmab公司共同开发，2021年9月获美国FDA加速批准，用于治疗在化疗中或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。值得注意的是，这是一款已经获得FDA批准上市的药物，是首个也是目前唯一一个获批用于治疗晚期宫颈癌的ADC药物。

目前全球已经有14款ADC药物获批上市，中国也已经有4款ADC药物获批上市，PD-1领域红海搏杀的今天仿佛ADC领域的明天，再鼎此时引入一款ADC产品，是一个好主意吗？

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价值事务所

冷门靶点TF红海中的新蓝海？

不可否认的是，ADC领域的竞争正在逐步激烈，未来可能还将更加激烈。

根据头豹研究院今年8月份的报告，除了已上市的4款ADC药物外，中国目前有7款3期临床在研的ADC候选药物，其中4款的靶点是HER2，目前近500项产品的靶点布局，最主要集中的也是HER2靶点，占比约为38.4%。

从PD-1的前车之鉴已经可以看出，靶点和适应症扎堆的最可能后果是：率先上市的品种凭借先发优势抢占市场，加速纳入医保，后来者即使能幸运获批，最好的结果也就是成为实惠型替代已上市产品，凭借低价策略分羹。

不过再鼎这次很聪明的选了一个针对崭新靶点TF（组织因子）的ADC。TF是一种在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤（包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症）中过度表达的细胞表面蛋白，在宫颈癌组织的表达阳性率更是高达96%。TF与肿瘤生长、血管生成、转移和不良预后相关。TIVDAK可靶向定位癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制剂MMAE直接递送至癌细胞内，导致癌细胞凋亡。

截止今年4月份的在研ADC靶点布局显示，TF甚至不在在研ADC靶点的前10名中，目前也没有一个针对TF靶点或者宫颈癌的的3期在研ADC。换言之，在相当长时间里，TIVDAK不仅是Firstinclass，还可能是一款OnlyinClass。

中国ADC药物靶点布局，数据来源：头豹研究院报告《2022年中国ADC药物（抗体偶联药物）行业概览》

TIVDAK是Seagen获批的第三款ADC药物。近年来，凭借MMAE+二肽连接子+链接二硫键偶联的ADC技术平台，Seagen逐渐成为全球的ADC药物开发的领导者，近期传出的默沙东大幅溢价收购Seagen的意向，也显示出国际巨头对其ADC技术的认可。

在适应症方面，TIVDAK获批的宫颈癌在中国有庞大的患者人群。2020年癌症负担数据显示，中国宫颈癌患者新确诊病例约11万，死亡约6万。几乎平均每五分钟，就有一名女性查出宫颈癌。对于已经确诊的宫颈癌患者，早期可通过手术、放化疗等手段进行综合治疗，但仍有部分患者会出现复发或转移。而一旦出现转移，宫颈癌患者的治疗选择就十分有限，目前5年生存率仅约17%。

此前，贝伐珠单抗（bevacizumab）和双药化疗（紫杉醇和顺铂或紫杉醇和topotecan的组合）被用作复发或转移性宫颈癌的一线标准疗法。但是，在缺乏二线标准治疗的情况下，一线治疗对期间或之后出现的疾病进展提供的益处很小。宫颈癌一旦复发或转移，可用的治疗方法就十分有限，对新的治疗选择存在重大未满足需求。不过最新的2022年NCCN指南，对于晚期或复发性宫颈癌治疗做了两大重要更新：一是免疫治疗从二线升至一线，另外就是新增了TIVDAK这一新药作为二线治疗的推荐药物。

TIVDAK的另一个潜在优势是，与免疫治疗联合，或与抗血管生成药物联合，其效果有进一步提升的潜力。目前，TIVDAK也在探索与K药、化疗药物联用用于宫颈癌前线治疗的研究。

在肿瘤治疗领域，ADC的研发投入和市场规模持续增长，正在PD-1之后引领一个新的靶向治疗时代。就在上周，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）再度发布《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》。支出相关药物研发要“以临床价值为导向的原则，以解决临床需求为目标，积极开展作用机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计ADC，使其获益大于风险。”

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再鼎的算盘：对准一个“城墙口”的冲锋

作为一款已经在美国获批上市的商业化产品，再鼎引入TIVDAK可能还有另外一个算盘：如果能将其快速推进至上市阶段，自己有着天然的优势：基于妇科肿瘤领域的临床开发和商业化资源储备。

目前为再鼎营收贡献最大的则乐（尼拉帕利），就是一款针对妇科肿瘤卵巢癌的靶向药物。从2018年进入商业化阶段以来，一直保持着高速的复合增长率，已经累计为再鼎医药贡献近2亿美元的营收。

目前我国女性群体发病率最高的三大妇科恶性肿瘤分别是卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌，发病率和死亡率占所有恶性肿瘤发病率前十位。虽然临床转归与治疗手段各异，但无论是patientjourney还是专家覆盖，几大妇科肿瘤具有高度的趋同度。从近年来临床开发实践看，卵巢癌、宫颈癌等一些创新疗法的中国LeadingPI也都是一些相似的熟悉面孔。

2019年，任正非在解释华为的成功时，曾提出了“针尖式的压强原则”。“我们聚焦在这个口上。这三十年来，我们从几百人、几千人、几万人到十八万人，只对准同一个‘城墙口’冲锋。”

对再鼎而言，妇瘤领域肯定是这样的一个“城墙口”：今年第二季度，则乐实现了3410万美元的收入，同比增长46％，即使在疫情影响下仍实现了环比15％的增长，是再鼎商业管线中最为亮眼的产品。在已经有4款PARP抑制剂纳入国家医保目录、面对阿斯利康、恒瑞、百济三方挑战的情况下，进院数量依然达到了近1700家，市场份额近34%。

从这个角度上说，再鼎过往通过则乐在中国妇科肿瘤领域的专家积累和路径培养；从2018年开始，花了4年多的时间打造的近1000人的大中华区销售团队，一下就成为了先发优势。

对于绝大多数中国创新药企业来说，自主商业化道路都没超过5年、销售额基本都远低于10亿美元。过去业界关注中国创新药企的早期发现和研发能力，但随着行业寒冬的到来，尤其是今年云顶新耀将获批的Trop-2ADC溢价“退回”给吉利德，印证了另一个观点：对创新药企来说，商业化能力同样是一个稀缺能力。

随着今年全球资本市场的巨幅震荡，生物医药整体板块估值跌至历史低位。近期已经有无数媒体反复为中国创新药企“盘家底儿”，计算现金储备够用多久了。“节流”不是长策，“开源”才是根本。归根结底，商业化能力才是中国创新药企能走多远的关键。

纵观美国创新药企的成长史，先靠一个品种建起、养活团队，将产业化要素拼凑齐全，在一个疾病领域不断添柴加薪，迎来后续重磅品种上市，迎来事业起飞的故事屡见不鲜。

在以单个重磅产品为主驱动商业化的初步成功之后，公司的投资价值将很大程度上取决于是否有第二波乃至源源不断的重磅产品推动公司走向下一个台阶。从再鼎的角度看，相比中国每年52000例新增卵巢癌患者，据估计中国每年新增宫颈癌病例约11万例，TIVDAK的商业前景相比则乐可能也更让人期待。

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“凛冬将至”后的“青黄不接”

当行业感受着瑟瑟寒风，大声疾呼着“凛冬将至”的时候，很多人其实并不知道，真正会饿死人的可能并不是凛冬时节，“青黄不接”指的其实是冬天后的春天。

安永在近期发布的一份报告中对收入排名前25位的生物制药公司未来5年的补充率分析表明，该比率将下降50%以上，从2020年的1.6倍降至2026年的0.8倍。这意味着由于专利到期导致销售额损失比从管线新产品中获得收入的更多。

2022年上半年，和资本市场的寒意几乎同步的是准入“遇冷”，尤其是1类化学创新药获批数量锐减。据药智数据统计，2022年1月至2022年6月30日，国家药监局仅批准5款1类化药上市，同比2021年上半年的18种新药，获批数量下降72.22%，为2018年以来最低。

数据来源：药智数据

当新药开发时间和成本不断攀升，而新药批准率不断下降之际，如何妥善维持管线中的梯度张力，可能将是有幸度过冬天的创新药企紧接着要面临的棘手问题。

不断选择优势品种以补充管线丰度已经成为企业的普遍选择。据《医药经济报》统计，当前我国市场超过30%的新药申请与License-in有关。经过数年的发展，如今，授权引进已不再是少数代表性企业的产品组合战略。“问渠那得清如许？为有源头活水来”——通过引入产品补足产品管线、增强市场竞争力、帮助企业加速成长，已经成为行业的共识。

但管线管理不是一锤子买卖，持续的创新输入，形成丰富、具有体系的创新研发管线才是超周期进化的关键。

作为授权引进的头号玩家，人人都会说到“再鼎模式”，可后来者如过江之鲫，却没几个做成“再鼎模式”。越来越多的人开始意识到：License-in并不一定能够让药企确保赚钱。License-in产品的盈利必须建立在成本合理、市场契合的基础上。

而这里的“合理与契合”既有“BD层面”——给予合作伙伴的首付款和里程碑费用是否合理；也有“时间层面”——企业的注册能力和临床开发能力是否支持在足够短的时间里将一款产品获批在中国市场上市，从而实现经营业务现金流；更在“商业化层面”——是否在中国有足够大的患者人群，是否能充分赋能和利用商业化团队，不断降低单位销售成本，提升销售毛利率。任意一个成本费用控制失调，那么即使这款药物最终上市，其实也是难以获得利润的。

从这几个角度来考量，一个BD的好坏早已经脱离“贵不贵”的考量，更多的变成了对一家公司综合能力的考量。这也是为什么biotech向biopharma转变时，都在强调“综合的端到端能力”的原因。

从这个角度上说，即使在2022年的当下，再鼎引进TIVDAK这样一个独特的ADC，逻辑和理由依然豁然开朗了：用优势补给和熟悉航图，通过红海市场的暗礁，找到自己的新蓝海。

钱·金在他的经典管理学著作《蓝海转型》中认为，更多的蓝海新市场是通过“非颠覆性创造”的方式开创出来的。充分利用好自身禀赋，开拓新市场、新需求和新增长并不一定以淘汰现有产业和企业为代价，而是可以在更广阔的的市场空间中创造共赢。

毕竟，跨越周期的生长不止要面对眼前的冬天，还要经历很多个四季轮回的考验。

文章来源：药智新闻