「玛巴洛沙韦」治疗人群扩大，全球抗流感药物进展几何？

近日，罗氏宣布，欧盟已批准该抗流感药物玛巴洛沙韦（Xofluza®）用于1岁及以上儿童，治疗无并发症的流感和用于流感的暴露后预防。

玛巴洛沙韦是由最早是由日本盐野义发现的新药，后来与罗氏合作，在全球范围内进一步开发和商业化。2018年在日本上市，同年获得FDA批准，是近20年来首个全新作用机制的抗流感药物。

玛巴洛沙韦是一种前药，在进入体内后经芳基乙酰胺脱乙酰酶（AADAC）水解生成具有抗流感病毒作用的活性成分巴洛沙韦。巴洛沙韦通过与具有核酸内切酶活性的PA蛋白（即Cap-依赖性核酸内切酶）结合来抑制流感病毒RdRp活性，阻断病毒mRNA的合成，从而抑制病毒增殖，发挥抗病毒作用。

目前，玛巴洛沙韦在70多个国家被批准用于治疗A型和B型流感。在欧洲，玛巴洛沙韦现已被批准用于治疗无并发症的流感，以及用于1岁及以上儿童、青少年和成人的流感暴露后预防。在中国，2021年4月，玛巴洛沙韦获准在中国上市，同年被纳入医保。

此次，欧盟委员会的决定，是基于III期miniSTONE-2和BLOCKSTONE研究的结果。这项批意味着玛巴洛沙韦可用于治疗和预防1岁及以上儿童、青少年和成人的非并发性流感，这是欧洲首次批准用于儿童的单剂量口服流感药物。

文章来源：药智新闻

图1 罗氏宣布欧盟委员会（EC）批准玛巴洛沙韦（Xofluza®）扩大治疗范围

图片来源：罗氏公司官网

MiniSTONE-2是一项III期、多中心、随机、双盲研究，评估了单剂量玛巴洛沙韦与奥司他韦的安全性、药代动力学和疗效，适用于1至12岁以下感染流感并出现流感症状不超过48小时的健康儿童（体温达到或超过38℃，有一种或多种呼吸道症状）。

MiniSTONE-2研究达到了其安全性的主要终点，研究结果表明玛巴洛沙韦和奥司他韦缓解流感体征和症状的时间是相当的。接受玛巴洛沙韦或奥司他韦的流感感染者缓解症状和体征的中位时间分别为138小时（95%CI：117，163）和150小时（95%CI：115，166）。

与奥司他韦相比，玛巴洛沙韦将流感从体内释放的时间缩短了两天以上（病毒复制；中位时间分别为24.2小时与75.8小时）。玛巴洛沙韦的耐受性良好，没有发现新的安全信号。

图2 玛巴洛沙韦与奥司他韦缓解目标人群流感症状的时间

图片来源：参考文献1

BLOCKSTONE是一项III期、双盲、多中心、随机、安慰剂对照、暴露后预防研究，评估了单剂量玛玛巴洛沙韦与安慰剂在家庭成员（成人和儿童）中的比较，这些成员与经快速流感诊断测试确认的流感患者（“指标患者”）同住。

研究结果表明，玛巴洛沙韦在单次口服后显示出明显的预防效果，与安慰剂相比，接触受感染家庭成员后患上流感的风险降低了86%（接受玛巴洛沙韦治疗的参与者中1.9%，安慰剂组13.6%）。

图3 修正后的意向治疗人群中患临床流感的参与者的累积百分比。

图片来源：参考文献2

全球流感药物研发进展

当前，最常用的流感药物为神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，同类药物还有扎那米韦和帕拉米韦。RNA聚合酶抑制剂法匹拉韦主要用于新型或再次流行的流感，仅限于其它抗流感病药物治疗无效或效果不佳时使用。

其他药物包括Cap-依赖型核酸内切酶选择性抑制剂玛巴洛沙韦和血凝素酶抑制剂阿比多尔。另外，早期的抗流感药物M2离子通道抑制剂金刚烷胺等，由于耐药性问题，目前已不建议用于流感治疗。

国内抗流感药物研发方面，众生药业研发的ZSP1273是国内首个完成II期临床试验的治疗甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制剂。

体外试验显示，其抗流感病毒活性为奥司他韦约1000倍以上。临床II期试验初步结果显示，ZSP1273 600 mg QD组较安慰剂组显著缩短流感症状缓解时间和发热缓解时间，在病毒学相关的次要指标均达到统计学显著性差异。

目前，ZSP1273正处于临床III期阶段，入组迅速。

表1 抗流感药物研发情况

抗流感药物市场几何？

目前，全球小儿流感治疗市场正呈现出蓬勃发展的态势，原因是世界各地流行性流感爆发导致对抗病毒药物的需求不断增加。

2018年，全球抗流感药销售额为13.64亿美元，2019年全球抗流感药销售额为17.31亿美元，同比增长26.91%。其中，2019年奥司他韦销售额10.68亿美元，占61.7%的市场份额；其次是玛巴洛沙韦和拉尼米韦，销售额分别为3.21、1.88亿美元，分别占18.54%和10.86%的份额，帕拉米韦、扎那米韦、阿比朵尔和金刚烷胺销量较低，销售额分别为0.24、0.08、0.58和0.64亿美元，四者合计占8.9%的市场份额。

根据Evaluate Pharma预测，未来几年抗流感药销售额还有较大的增长空间。预计2024年，抗流感药销售额增长至25.6亿美元，约为2019年销售额的1.5倍。

预期市场份额最高的产品，依旧是奥司他韦和玛巴洛沙韦，但奥司他韦的占比将有所下降，而玛巴洛沙韦的市占率会有所提升，二者的差距将进一步缩小。

图4 全球抗流感药销售额（亿美元）

图片来源：华安证券研究所报告

玛巴洛沙韦在缓解症状方面和奥司他韦类似，同时在CAPSTONE-1研究中，有9.7%接受玛巴洛沙韦的患者在治疗期间出现了耐药。

因此，玛巴洛沙韦上市后销售情况并未达到预期水平，欧美市场2019年销售额仅为1000万瑞郎，远低于专利过期的达菲（两者均为罗氏销售）。

图5 玛巴洛沙韦与达菲销售额（2017~2019）

图片来源：华创证券报告

国内方面，近几年抗流感药用药金额呈增长趋势。2019年重点城市样本医药抗流感药用药合计75654.6万元，相比2016年用药金额21793.8万元增长了247%，年复合增长率36%。同时，从侧面说明了流感的易发性和市场的急剧扩增。这些药物中，奥司他韦依然占据抗流感药物市场统治地位。