1.概述
有关于眼部疾病的报道以及眼部疾病的治疗方法研究已经存在了至少三千年。埃伯斯纸莎草纸是一部古埃及古卷，其历史可追溯至公元前1500年左右，记载了无数眼科疾病的治疗方法，如草药软膏、重金属粉末以及磨碎的猪眼等方法。
据报道，2020年全世界的失明患者约为4300万人。全球眼科药物支出费用相当可观，只美国就每年花费60亿美元左右。失明还与其他病理密切相关，例如，40%的髋部骨折患者视力受损，所以未来眼部治疗药物的需求量可能会进一步增加。在过去的几十年中，眼部给药领域的研究取得了快速进展，但尽管如此，进入临床试验的产品相对较少，商业化的产品更少。眼科药物开发的关键是“持续时间、靶向性和依从性”。很少有产品可以同时成功地解决这有三个因素。
眼睛是一个复杂的器官，具有多种屏障，可保持其完整性以抵抗感染。这些特性也使药物难以达到其治疗靶点。因此，尽管市场上有有效的药物，但生物利用度低，通常低于5%，因此治疗效果不甚理想。而眼睛内的病变，特别是眼后段，经常需要玻璃体内注射以维持治疗效果。
图1 眼解剖及生理屏障（引自参考文献3）
目前，滴眼剂占全球市场上所有可用眼科药物的90%。滴眼剂作为一种药物输送平台，在很大程度上能够避免血液中的高药物浓度，并且与玻璃体内注射和植入等方法相比，患者更容易接受。然而，频繁滴注在很大程度上依赖于患者的积极性，并且滴眼剂粘附性差。目前已经进行了大量的研究来改变处方，目的是增加药物的滞留时间和改善药物在眼中的渗透。此外，人们对替代的给药平台也很感兴趣，如载药隐形眼镜，它们有可能延长给药时间并提供更好的药物释放控制平台。
2.药物吸收障碍
在眼表，有两个主要的药物吸收屏障，即泪膜和角膜。
（1）泪膜
结膜囊常规状态下体积仅为7μL。尽管滴完一滴眼药水后，结膜囊可瞬间扩大至30μL，但由于反射性眨眼和泪膜的快速恢复，大部分药物将在大约15-30秒内被冲走。因此，药物和吸收膜之间的接触时间非常短，生物利用度会降低80–90%。如果滴注的滴眼剂引起眼表pH或渗透压的变化，这将进一步加剧。滴眼后眼睑闭合和鼻泪管阻塞可以改善药物在眼表的停留时间，从而改善药物的眼内的渗透。
目前对泪膜结构的理解已经从传统的三层结构理论（脂质、水和黏液都是独立的层）发展到更广泛接受的两层结构，即外部脂质层和黏膜水凝胶内层。脂质层将作为对亲水性药物的限制性屏障，而黏膜水层将阻止疏水性药物到达其靶位。
（2）角膜
一旦药物分子穿过泪膜，它将需要穿过角膜到达其作用靶点。角膜上皮细胞的紧密连接形成了对大分子药物的有效屏障。然而，在某些情况下，如干眼症或炎性眼病，角膜上皮的完整性受到损害，此时大分子药物如贝伐单抗具有良好的渗透性。此外，还存在药物外排泵和摄取转运机制。深入研究透彻这些机制有机会提高药物的吸收。例如，由载体介导的转运作用，阿昔洛韦转化为其L－缬氨酰酯导致其渗透性增加三倍。
角膜上皮和内皮都是富含脂质的结构，限制了亲水性药物的进入，而基质是亲水的，阻碍了疏水分子的吸收。
（3）结膜和巩膜
药物吸收可以绕过角膜而发生，即通过结膜和巩膜，通常称为非角膜吸收途径。这种途径可能更可取的原因是结膜的表面积更大，约为角膜的17倍。此外，由于细胞内孔径较大，大致估算结膜和巩膜的渗透性是角膜的15-25倍。尽管有这些特征，但是由于结膜的高血管分布，所以通过这种途径的药物吸收很低，大约比角膜途径低20倍，因为大部分药物通过全身吸收而损失，并且会增加全身副作用。由于这些原因，目前绝大多数市售的局部眼用制剂继续使用角膜吸收途径。
3.制剂类型
（1）传统处方
最常见的眼部给药剂型是水溶液滴眼剂，其中所有成分都完全溶解在溶液中。在滴注后实现了药物递送，随后药物浓度快速下降。由于眨眼、基础和反射性流泪以及鼻泪管引流，眼部停留时间短，需要频繁给药。
眼用混悬剂被广泛使用，约占美国市场上可用眼用药物的五分之一。它们由溶解在水性溶剂中的微细不溶性活性药物组成。使用前，溶液必须摇匀以促进原料药的均匀分布。Maxidex是一种混悬液滴眼剂，常用于炎症性眼病，如角膜炎。
乳剂和微乳剂提高了疏水性药物的溶解度和生物利用度。两者都由水相、亲油相和表面活性剂组成。举例来说，环孢素是一种水溶性低的疏水性多肽，为了克服这一障碍，它被配制成阳离子微乳，通过延长药物与角膜接触时间来增强药物的吸收。0.1%环孢素阳离子乳剂已被证明用于严重干眼症时有效，可改善眼表炎症并缓解症状。此外，这种水包油乳液的阳离子性质进一步增加了眼部停留时间，因为带正电荷的油纳米滴粘附到带负电荷的角膜上皮上。
（2）含环糊精处方
亲脂性药物的递送也可以通过使用环糊精来改善其在滴眼剂中的水溶性而得到促进。环糊精的结构包括一个疏水核心和一个亲水表面，并且与疏水药物分子有形包合物的能力，使它们可用于眼科药物制剂。
目前，有三种含环糊精的眼科药物获得批准并在全球市场上上市：含甲基化β-CD－的1%氯霉素滴眼液（Clorocil)、含2－羟丙基－γ-CD的0.1%双氯芬酸滴眼液（Voltaren Ophtha）以及含2－羟丙基－β-CD的0.1%吲哚美辛滴眼液（Indocollyre)。
图2 环糊精结构及包合药物（引自参考文献4）
（3）含增粘剂处方
药物生物利用度低很大的原因是药物停留时间较短，而增加制剂粘度是通过增加药物在眼表面的停留时间来最大化生物利用度的直观方法，此类药物一般为水凝胶。水凝胶的粘度需要保持在一个合适的范围内，低于10mPa.s的粘度对于药物的滞留时间的变化可以忽略不计，而高粘度滴眼液由于角膜表面的折射率变化导致视力最初模糊，患者耐受性差。
4.纳米粒
纳米颗粒的大小通常在10~1000nm，具有较大的表面积，并被截留在泪膜的粘液层中，因此有更多的时间让所携带的药物分子与眼表组织相互作用。当穿过泪膜时，药物分子也被保护免受酶降解，因为它被纳米颗粒包封。目前有许多不同的纳米颗粒系统正在被研究用于眼部，例如聚合物纳米颗粒、脂质体、纳米乳液等。
图3 用于将药物输送的纳米载体（引自参考文献3）
Tears again®是一种用于治疗干眼症的市售脂质体滴眼液，研究表明其在改善患者舒适度和泪膜完整性方面是有效的。
5.载药隐形眼镜
自1965年以来，使用隐形眼镜作为药物输送载体的概念一直是一个备受关注的领域。这种药物输送系统的吸引力是显而易见的，因为隐形眼镜提供更长的药物停留时间，并且可以避免滴眼液滴眼后出现的峰谷现象。
强生(JNJ.N)ACUVUE® Theravision® With Ketotifen隐形眼镜获批，成为世界上第一款也是唯一一款药械组合型隐形眼镜。
6.总结
目前眼科药物研究的步伐很快。相信未来的某个时间我们会找到治疗眼前节疾病的有效外用制剂，延长治疗效果，使患者摆脱每日多次给药的负担，提高治疗依从性。此外，成功到达后段的表面药物递送机制也将成为可能，这样病人将有更多的治疗选择，而不是仅能选择插入性治疗方案。
参考文献
[1]李秀敏, 汤湛, 王俏. 眼部给药系统的研究进展[J]. 中国现代应用药学, 2021, 38(18):9.
[2]Topical ocular drug delivery systems: Innovations for an unmet need.
[3]A review of nanocarrier-mediated drug delivery systems for posterior segment eye disease: challenges analysis and recent advances.
[4] Fang G , Yang X , Wang Q , et al. Hydrogels-based ophthalmic drug delivery systems for treatment of ocular diseases[J]. Materials Science and Engineering C, 2021(Suppl. 1):112212.
文章来源：药智新闻
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