百济神州BTK抑制剂获NICE首肯，治疗WM患者完全缓解率可达45%

近日，英国卫生技术评估机构国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布最终评估文件，推荐百济神州自主研发Brukinsa（Zanubrutinib）用于治疗既往接受过至少一种治疗且适用于苯达莫司汀-利妥昔单抗联合用药的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者。

在此次评估中，NICE表示，Zanubrutinib是WM治疗进程中的一项“重大进步”，并认为Zanubrutinib具有成本优势“对于以前没有接受过治疗且化学免疫疗法不合适的人，Zanubrutinib的成本效益估计高于NICE通常认为可接受的NHS资源使用量。”

该文件还指出，对于WM的有效且耐受性良好的治疗仍存在高度未满足的需求。来自间接比较的临床证据表明，与标准护理相比，使用Zanubrutinibbrutinib的人可能会活得更长，并且生活质量更高，其每个生命质量调整年治疗费用最低仅为2万-3万英镑。

WM作为一种罕见的淋巴浆细胞疾病，虽然CD20单抗、免疫调节剂等药物的应用可以延长患者总生存，但仍无法治愈患者，亟需新药改善预后。近年来，研究表明布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在WM中展示出令人欣喜的疗效。

在今年第27届欧洲血液学协会（EHA）年会上，首个WM领域关于BTK抑制剂“头对头”对比的ASPEN研究亮相，百济神州公布了这项III期试验的长期随访最新研究成果。

ASPEN研究旨在MYD88突变型（MYD88mut）和野生型（MYD88wt）WM患者中比较Zanubrutinib与Ibrutinib的疗效和安全性。将MYD88mut WM患者分配至队列1，并以1:1的比例随机接受Zanubrutinib 160mg每日两次或Ibrutinib 420mg每日一次治疗。MYD88wt患者被分配至队列2，并接受Zanubrutinib 160mg每日两次治疗，直至疾病进展。

结果表明，在中位治疗持续时间分别为42个月（Zanubrutinib组）和41个月（Ibrutinib组）时，在队列1中，研究者评估的Zanubrutinib组CR+VGPR率为36%，Ibrutinib组为22%（p=0.02），队列2为31%，1例患者达到CR（队列2）。在队列1的野生型或突变型CXCR4患者中，Zanubrutinib组和Ibrutinib组的CR+VGPR率分别为45% vs 28%（p=0.04）和21% vs 5%（p=0.15）。研究尚未达到中位无进展生存期和总生存期。

安全性方面，Zanubrutinib组的不良事件的发生率低于Ibrutinib组，且Zanubrutinib组的中性粒细胞减少率较高，≥3级感染率较低。队列1和队列2间Zanubrutinib的安全性结果一致。

因此，与Ibrutinib相比，Zanubrutinib可诱导更高的CR+VGPR率，并在长期安全性和耐受性方面具有临床意义的优势。

Zanubrutinib与BTK具有更高的亲和力，同时最大限度减少对TEC和EGFR家族激酶的脱靶抑制。由于新的BTK会在人体内不断合成，Zanubrutinib设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白靶向、持续的抑制。

获得NICE支持并非Zanubrutinib在治疗WM上的首个突破。早在2021年8月，该药就在美获批用于相关适应症。而在此之前，2019年11月，Zanubrutinib还被FDA加速批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，这也标志着中国原研抗癌新药出海“零突破”。此外，Zanubrutinib还在美获批用于治疗接受过至少一种抗CD20抗体治疗的复发/难治性（R/R）边缘区淋巴瘤（MZL）成年患者，是首款被批用于治疗MZL领域药物。

作为一款国产原研BTK抑制剂，2020年，Zanubrutinib首次在国内上市。2021年底，Zanubrutinib的WM适应证顺利增补进国家医保药品目录，正式开启慢性淋巴细胞白血病（CLL）、MCL以及WM医保目录全覆盖。Zanubrutinib目前已在中国获批用于9项适应症，其广泛的全球临床布局包括在30个国家和地区入组受试者超过11000人。

根据上个月百济神州发布的财报，2022年上半年，Zanubrutinib在美国的销售额总计10.15亿元，去年同期美国市场销售额1.68 亿元。财报分析，Zanubrutinib在美国销售的持续增长，主要来自于美国处方数量的持续增长以及临床医生在获批适应症中的使用增多，包括MCL、WM和MZL。

对比美国，报告期内，Zanubrutinib在中国市场的销售额总计4.55亿元， 而去年同期中国市场销售额总计2.48亿元。针对海外更为广阔的市场，百济神州也持续加快出海步伐，包括欧洲市场。

9月19日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）推荐Zanubrutinib获得上市许可的积极意见，建议批准Zanubrutinib用于治疗既往接受过至少一种抗CD20疗法的MZL成人患者。目前，欧洲尚无获批用于治疗MZL的BTKi，本次积极意见将进一步让MZL无化疗的治疗选择成为可能。除欧洲市场，百济神州预计今年将继续在另外10余个国际市场实现Zanubrutinib的商业化上市。

但这个过程也并非一帆风顺。本月早些时候，苏格兰药品联盟（SMC）根据孤儿等效药物流程评估的完整提交资料，不建议Zanubrutinib在苏格兰国民医疗服务体系（NHS Scotland）内使用。SMC声称，Zanubrutinib和第一代BTK抑制剂在患者达到完全缓解和部分缓解方面没有显著差异为理由拒绝。

这项决定在英国内部造成了该药使用上的差异，百济神州表示打算重新提交该药物供NHS Scotland使用。

目前，全球共有5款BTK抑制剂获批，分别为Ibrutinib、Acalabrutinib 、Tirabrutinib、Orelabrutinib、Zanubrutinib，布局在血液瘤和自身免疫疾病领域。后续的市场竞争将进入白热化阶段。

Zanubrutinib的CLL/SLL适应症有望于2023年1月获得FDA批准，凭借支持指南更新的关键研SEQUOIA研究，成为国际临床指南中最高级别的推荐。可以期待，该药在其他血液肿瘤类型的强悍疗效，将打开BTK抑制剂的更多想象空间，使血液肿瘤临床用药格局进入崭新阶段。

参考文献：

1. NICE says yes to BeiGene’s Zanubrutinib after Scottish nay；Pharmaphorum

2. 引领创新药全球发展步伐！泽布替尼获国际指南“I类优先”推荐！；医药经济报

3. 百济官网